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三氯乙烯中毒表现及其作用机制研究进展

发布时间:2005-08-05来源:《环境与职业医学 》2006年1期 作者:黄海燕 综述 庄志雄 点击:


  三氯乙烯(trichloroethylene , TCE )是一种易挥发的卤代烃类有机溶剂,可用做金属去脂剂、干洗剂、溶剂、萃取剂等,在五金、电子、玩具、印刷等行业应用广泛。职业性TCE 中毒国内外已有大量报道,临床较多表现为慢性神经系统损害,少数可致急性重度药疹样皮肤损害和肝功能损害。三氯乙烯对人体的急性损害以皮肤和肝损害最为突出,严重者可导致死亡。我国三氯乙烯中毒病例数量大,起病急,易误诊,后果严重,发病机制尚未完全清楚,危害极大,已成为职业危害的新问题。本文重点介绍近年来国内外TCE 毒作用相关研究的进展。

  1 TCE 的理化特性及体内代谢


  TCE 为不饱和卤代脂肪烃类化合物,脂溶性易挥发物质,无色、不易燃烧液体,有类似氯仿气味。职业接触TCE 的途径主要为吸入其蒸汽或经皮肤直接接触吸收。吸入的TCE 有50 %—60%储留在体内,进入血液循环后大部分在肝脏内被氧化成三氯乙酸、三氯乙醇和少量一氯乙酸,并经肾脏随尿排出;小部分以原形经肺泡自呼出气中排出,其排出量约占吸收量的19 %。有部分TCE 和三氯乙酸尚留在人体组织中,长时间吸收以脂肪、脑和肾上腺中的含量最高,肝、心脏中也有存在。其在体内主要经两种途径代谢[1]:① 细胞色素P450(CYP450 ) 氧化途径:经CYP450 途径代谢后的终产物主要为水合氯醛,后者可进一步被氧化成三氯乙酸(TCA ) ,或者被还原成三氯乙醇;另外,TCE 还可在此代谢途径中经过分子重排后,脱氯后生成少量的二氯乙酸(DCA )。经CYP450 途径氧化代谢生成的产物主要作用于肝脏和肺脏。② 谷胧甘肽(GSH )结合途径:TCE 在谷胧甘肽-S-转移酶(GST)的作用下与谷胧甘肽结合,形成S-(1 , 2-二氯乙烯)谷脱甘肽(DCVC ) ,后者被进一步代谢成S-(1 , 2-二氯乙烯)-L-半胱氨酸(DCVC )等中间产物。DCVC 在肾脏中经裂解酶作用后生成丙酮酸、氨和一种能与大分子物质结合的反应片段.后者可进一步损伤细胞上的巯基,或引起脂质过氧化。经谷脱甘肽结合途径生成的TCE 反应物,其作用的靶器官主要是肾脏。

  2 TCE中毒的临床表现


  2 . 1 皮肤损害

  接触TCE 后,皮肤形态比较特殊,根据皮疹的表现形式,临床大致可分为三种类型:① 全身性弥漫性暗红色肿胀伴层层鳞屑脱落色剥脱性皮炎;② 在红斑基础上出现巨形松弛性大疤性表皮坏死松解症,③ 在红斑基础上出现的紧张性水疱和大疱,并伴口、眼、会阴部黏膜损害的重症多形红斑,酷似药疹。有报道指出发热和面部水肿,特别是眶周水肿,以及在皮损剥脱的同时出现口周和肛周皲裂,是三氯乙烯所致剥脱性皮炎的常见特征。病患各型皮损的发生发展规律与各相应的病种相符,可伴发热,重者伴内脏损害[2]。对TCE 及其代谢产物过敏的个体一般在接触TCE 2~5 周起病,发热、头痛、头晕、畏寒等感冒症状为发病的开始,接着出现脸、四肢、颈、躯干等处皮肤红肿、疹痒,出现弥漫性红斑,1~4d 内皮疹、红斑遍及全身。根据皮疹的转归,病程大致分为:前期、皮疹期、剥脱期、恢复期,病程长短依个体差异及病情而定,多为l ~2 个月,也有长达半年以上者[3]。

  2 . 2 内脏损害

  TCE 所致皮损常伴有发热及单脏器或多脏器损害,按发生频率、损害严重程度排序,受累脏器以肝脏最为多见,次为肾脏、心脏、脑组织、肺脏、胃肠和血液系统。重症中毒多表现为多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndome , MODS )。继皮疹出现后,迅速出现消化系统症状:乏力,纳差,皮肤、巩膜黄疸,肝区叩痛明显,严重的出现低蛋白血症或肝性脑病。血清转氨酶、心肌酶可在短期内急剧升高,丙氨酸转移酶(ALT )、天冬氨酸转移酶(AST)升高可达正常的10 ~20 倍以上。张锦周报道大鼠TCE 染毒组,肝脏丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活力及ALT 、AST 活力均高于对照组(P < 0.01 ) ,同时,肝细胞出现脂肪变和坏死[4]。早期中毒以肝损害为主,以后随着机体全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome , SIRS)的发展和MODS 的出现,心、肺等重要脏器损害加重,各种相关酶谱升高更明显。若肝细胞坏死进一步加重,则ALT 和AST 反而降低。肾脏损害可在疾病早期出现,表现为颜面及下肢水肿.少尿和尿素氮、肌酐明显升高,严重者出现急性肾功能衰竭。心肌损害常晚于肝损害出现,病人可表现为心悸、气促.重者可出现急性肺水肿,咯大量粉红色泡沫痰,乳酸脱氢酶(LDH )、肌酸激酶(CK )升高常达正常的10 倍以上。肺部损伤主要与TCE 吸入直接损害有关,后期可由于并发感染或发生MODS 后肺部发生急性呼吸困难综合征(acute respiratory distress syndrome , ARDS )。部分病人急性期可出现消化道出血,如呕血、黑便等。

  2 . 3 神经系统损害

  TCE 的慢性损害靶器官主要为神经系统。宋汉林等[5]对107 例长期接触TCE 的工人调查发现,他们均出现了多系统症状和体征:主要是中枢神经系统症状,以神经衰弱最为常见,并有自主神经功能紊乱、间脑体温调节障碍,甚至累及颅神经。刘移民等[6]研究发现,长时间接触较低浓度TCE ,早期可对暴露者神经行为功能产生明显影响,主要表现在短时记忆力、注意力降低,手运动速度下降,手—眼运动协调性和稳定性差,并出现一定的消极情感状态等改变。

  2 . 4 其他

  此外,TCE 还有免疫毒性、致畸、诱变和致癌作用。TCE 接触者CD3+、CD4+细胞明显高于对照组,CD8+细胞明显低于对照组,CD4+/CD8+明显高于对照组[7]。动物实验也已证明TCE 可引起小鼠肝癌、肺癌,及大鼠肾癌[2]。TCE 及其代谢物三氯乙酸、氯乙酸、三氯乙醇、二氯乙烯半胱氨酸等的致畸实验研究发现,三氯乙酸有致孕大鼠胎仔心脏畸形作用,且在所测试的TCE 代谢物中只有三氯乙酸可能是特异的心脏致畸剂。三氯乙烯还与人类的自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和硬皮病的发病有关[1]。

  3 TCE 的中毒机制


  皮肤的急性损害主要为IV型迟发性变态反应,与病人个体过敏体质有关,而与病人吸入TCE 的量或环境毒物浓度无关,N—乙酰基转移酶(NAT2)的基因Kpnl 位点的变异可明显增加TCE 皮炎的危险性,具有NAT2慢代谢基因型的个体患皮炎危险性明显高于快代谢基因型个体[8]。而实质性脏器如肝脏、肾脏、心脏的损害则为TCE 的代谢产物的直接毒性作用。临床发现[9]急性重度TCE中毒致MODs 病例中,实质性脏器的损害总是与重型多形性皮肤损害伴随出现,而且死亡病例都是在临死前2~3 d 病情急剧变化,其机制有待进一步探讨。有研究表明TCE 通过干扰HSP90与内源性NO 合酶(eNOS)的作用,导致内皮功能障碍,使得eNOS 转化成NADPH 氧合酶,生成超氧阴离子代替NO损害血管内皮增生,从而诱发先天性心脏病[10] 。Collier JM 等利用cDNA 递减杂交法进行实验发现TCE 及其代谢物二氯乙烯( DCE)和TCA 能改变胎鼠心脏的基因表达,应激蛋白-HSP70 和内稳态蛋白-核糖体蛋白表达增加,细胞外基质成分(CPI-p137 和房肽素)及Ca2+应答蛋白-肌内质网Ca2+ - ATP 酶表达降低[11],从基因水平上进行了TCE 心脏毒性的探讨。长期接触TCE ,其作用的靶器官主要是神经系统,特别是脑干和自主神经,亦可累及颅神经。实验TCE 中毒动物脑的TCE 含量很高,脑的病变范围较普遍,可见到大脑皮质的神经细胞有轻度退行性变,白质髓鞘肿胀;脑的RNA 明显增加,GSH 减少.CYP450增加[12]。
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